图片来源 @视觉中国

文｜医曜

股价闪崩让创新药再次成为市场关注焦点。先有康宁杰瑞 5 个交易日股价暴跌 40%，后有美国 Rain Oncology 公司股价一夜暴跌 87%，临床试验未达预期是造成两家公司股价闪崩的核心诱因。

不过，与 Rain 临床试验失败不同，康宁杰瑞则是因为 KN046 三期临床试验（KN046-301）的 OS（总生存期）暂未达到统计学显著差异，因此未能成功完成揭盲。没有能够如期揭盲固然会影响公司的价值，但延期揭盲并不等于失败，KN046 在进一步收集患者数据后，依然有望达到最终的 OS 终点。

(资料图)

通过近期发生的两次闪崩，给投资者留下了一系列复杂课题：究竟应该如何看待不确定性如此之高的创新药？对于康宁杰瑞而言，这次揭盲失败又有怎样的影响呢？

01 为何没有达到预期？

首先，我们必须先搞清楚 KN046-301 试验对于康宁杰瑞的意义。

康宁杰瑞是一家名副其实的创新药公司，在此之前，康宁杰瑞已经有一款 PD-L1 抑制剂上市，是全球首款上市的皮下注射方式给药的 PD-L1 抑制剂，大幅提升了患者的用药依从性。目前，公司旗下有多款颇具潜力的在研管线，而 KN046 正是最接近上市的那款。KN046-301 试验正是决定 KN046 能否顺利上市的关键试验，也是近期资本市场所关注的焦点。

图：康宁杰瑞产品管线，来源：公司演示资料

如此重要的一次关键试验未达预期，其实存在很多值得复盘和总结的东西。在我们看来，KN046-301 试验的失败并非疗效不行，而是试验设计层面存在疏漏。为何这样说呢？因为 KN046 进行的鳞状 NSCLC（非小细胞肺癌）三期临床试验虽然表明对标的是安慰剂，但实际上对标的则是 PD-1 抑制剂，从而增加了试验的难度。

KN046-301 试验中，康宁杰瑞的对照组为 " 安慰剂 + 化疗 "，试验组本应有较为明显的数据。然而，这样的试验设计实则忽略了患者的求生本能。如果对照组的患者病情恶化，那么他们肯定会采取更多后续疗法治疗疾病，而 PD-1 抑制剂正是 NSCLC 的对应疗法之一，因此对照组患者很可能在疗效不足的情况下去使用 PD-1 抑制剂救命。

这也是意味着，KN046 试验组的对照对象从 " 安慰剂 + 化疗 " 变成了 "PD-1+ 化疗 "，由于 PD-1 抑制剂对于鳞状 NSCLC 患者而言本就有很好的疗效，因此才会出现实验组 OS 并未出现显著差异的情况。

揭盲失败并不因为疗效不足，而是忽略了临床试验可能存在的客观问题。

02 不得不做的 " 头对头试验 "

尽管 KN046-301 试验未达预期，这却并不会对 KN046 的商业化造成太多影响。因为 KN046-301 试验本就是一项象征意义大于商业实质的试验。

从目前公布的静态数据对比看，在鳞状 NSCLC 这一适应症上，KN046 并没有绝对的疗效优势。在 K 药、百泽安、达伯舒等多款 PD-1 抑制剂已经获批鳞状 NSCLC 的一线疗法的情况下，即使 KN046 成功获批这一适应症，但如果没有直接的头对头试验，又怎会说服医生不用更加成熟的 PD-1 抑制剂，而改用 KN046 呢？

图：NSCLC 适应症疗效对比，来源：公司演示资料

没有头对头试验，KN046 只能作为 PD-1 抑制剂的补充疗法，商业化前景将被严重限制。也就是说，KN046 如果想在鳞状 NSCLC 上有所作为，那么与 PD-1 抑制剂的头对头试验就是一个不得不做的试验，它必须向市场证明 KN046 的疗效要明显优于 PD-1 抑制剂才行。

在没有完成与 PD-1 抑制剂的头对头试验之前，KN046 实则并不会贡献太多的营收，其核心意义更多在于战略层面和投资者信心层面。这也是为何康宁杰瑞制药准备在今年下半年开展与 PD-1 抑制剂头对头试验的原因。

图：康宁杰瑞 2023 年重要里程碑和催化剂，来源：公司演示资料

KN046-301 试验揭盲失败只推迟了这款药物的上市时间，并不会影响 KN046 的核心价值，与 PD-1 抑制剂的头对头试验才是决定这款药物在鳞状 NSCLC 适应症天花板的关键。

03 双抗药物核心逻辑

2021 年 FDA 发布了《双特异性抗体研发指南》，明确强调了双抗药物在临床研究时要明确对比单抗的疗效与安全性。这也揭示了双抗药物的核心价值在于，进一步提升单抗药物的药效或提升安全性。

KN046 是一款 PD-L1/CTLA-4 的双抗药物，拥有 PD-1 和 CTLA-4 两个靶点。又因为 PD-1 抑制剂是一种十分成熟的药物，因此 PD-L1/CTLA-4 双抗药物的核心价值就是如何占据 PD-1 所无法触及的市场。

纵观全球市场，共有 9 款双抗药物获批，且已经有一款 PD-L1/CTLA-4 双抗药物上市，它就是康方生物的卡度尼利单抗。通过对标卡度尼利单抗，无疑会帮助投资者更加理解 KN046 的价值。

卡度尼利单抗获批的适应症为宫颈癌。在获批之前，康方生物曾公布与 PD-1 单药、PD-1 和 CTLA-4 联用方案的静态对比数据，卡度尼利单抗均显示出更胜一筹的数据。可见产品获批的关键还是在于疗效，想要获得市场的认可就必须展示出强于 PD-1 单药和联用疗法的数据。

图：卡度尼利单抗疗效对比，来源：公司演示资料

PD-1 抑制剂虽然疗效不俗，但却存在一个典型的缺陷，那就是应答率不高。相关数据显示，PD-1 抑制剂作为单药使用对实瘤的整体应答率仅为 15%-20%，对于 PD-L1 低表达的患者而言，就只能使用化疗等传统且低效手段维系治疗，因此 PD-1 联用方案也成为业界探寻的焦点。与普通联用方案相比，双抗药物能够明显提升响应率，同时安全性更高。

基于此，我们可以将 KN046 的核心价值定义为：弥补 PD-1 抑制剂的遗憾，同时降低联用疗法的不良率。

04 胰腺癌才是 KN046 的关键

即使 KN046 的鳞状 NSCLC 适应症能够如期获批，它也很难成为爆款，其意义更多存在于战略层面。

对于投资者而言，KN046 最值得押注的并不是鳞状 NSCLC 适应症，而是 KN046 具备治疗胸腺癌、胰腺癌、三阴乳腺癌等对 PD-1 单药无应答的癌症的潜力。如果 KN046 能够拿下这些适应症，是会让康宁杰瑞投资价值得到显著提升的。

图：KN046 临床结果，来源：公司演示资料

目前，KN046 竞争力最强的适应症是胰腺癌，康宁杰瑞已经完成临床 3 期患者招募，如果后续试验数据不错，那么 KN046 有望成为胰腺癌市场的潜力明星药物。

胰腺癌是医学界公认的 " 癌中之王 "，其中约 90% 的胰腺癌为胰腺导管腺癌 ( PDAC ) ，具有发现难、进展快、致死率高的特点。由于 PD-1 抑制剂对于胰腺癌无应答，因此目前胰腺癌主要以化疗方案为主，二线疗法仅有伊立替康脂质体（易安达）。

根据 2022 年 9 月欧洲肿瘤内科学会数据，在一项易安达的对照试验中，共纳入了 298 例一线治疗失败患者，达到了主要终点，治疗组的中位总生存期为 7.39 个月，对照组仅为 4.99 个月，治疗组和对照组的中位无进展生存期 ( mPFS ) 分别为 4.21 个月和 1.48 个月。尽管易安达作为二线疗法发挥了一定作用，但显然晚期胰腺癌依然存在极大的医疗缺口。

这意味着，在胰腺癌临床中将不会出现如 KN046-301 中存在的强大后线疗法干扰的问题。如果 KN046 能够拿下胰腺癌，那么有望成为这一适应症的核心疗法，无疑具备更大的市场价值，将成为决定公司营收天花板的关键。

05 比揭盲失败更可怕的是丧失信心

对于康宁杰瑞而言，KN046 揭盲成功与否其实并没有那么重要，并不存在像 Rain 公司临床失败遭遇价值毁灭的情况。即便如期上市，后续的跟进试验也是必须要做的，究其根本真正的规模性营收只有在疗效得到权威认可之后才能实现。

在上述分析基础上，不难得出这样的结论：KN046-301 揭盲失败对公司造成的影响其实远没有股价表现出的那样剧烈。既然如此，为何很多投资者依然选择抛售康宁杰瑞的股票呢？这背后或许存在更多 " 研发 " 之外的因素。

在康宁杰瑞发布揭盲失败公告的前一天，公司股价就已经暴跌 18%，成交额高达 4.15 亿港元。大多数投资者一脸懵逼的时候，就已经有 " 先知先觉 " 的资金提前跑路抛售股票。不对等的信息差放大了投资者的恐慌，进一步打垮了投资者的信心。

比揭盲失败更可怕的是信心的丧失。培养一个深度信赖公司的忠实投资者，不仅需要长时间的认同，更需要基于公司大量的研究。对于这样的忠实投资者，需要的是长期的交流与沟通，如果没有人把投资者当回事，那么投资者必然只能选择伤心的离开。

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